Специалистам
Опубликовано в журнале «АНДРОЛОГИЯ И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ»
№ 2 ТОМ 17 / VOL. 17 2 0 1 6
ВОЗМОЖНОСТИ ПРИМЕНЕНИЯ РАСТИТЕЛЬНЫХ ПРЕПАРАТОВ В СТЕРОИДОГЕНЕЗЕ У МУЖЧИН С ГИПОГОНАДИЗМОМ
Батько А.Б., Тагиров Н.С., Идрисов Ш.Н., Акимов А.Н., Тера О.Е.
«…пищу следует рассматривать не только как источник энергии и пластических веществ, но и как сложный фармакологический комплекс».
акад. А.А. Покровский, 1979
Дефицит тестостерона у мужчин – клинико-биохимический синдром, который может оказывать неблагоприятное влияние на функции многих органов и систем организма, а также снижать качество жизни. Нарушения нормального функционирования гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси, метаболические (сахарный диабет, ожирение, хронические интоксикации)
и/или обусловленные возрастом, приводят к снижению синтеза эндогенного тестостерона, что запускает порочный круг его дефицита с последующим каскадом биохимических реакций [1, 2].. Кроме этого, к снижению выработки эндогенного тестостерона приводят неблагоприятное состояние окружающей среды [3] и неправильное пищевое поведение мужчин, в частности избыточное потребление пива [4]. Гипогонадизм сопровождается симптомами сексуальных расстройств, а также неспецифическими признаками – утомлением, снижением жизненной активности, ухудшением самочувствия. Подобные нарушения встречаются у большинства мужчин и требуют обязательного обследования при наличии факторов риска, описанных в литературе [5–8]. История понимания роли тестостерона начинается с 1848 г., когда Arnold Adolf Berthold (1803–1863) провел опыт с 6 кастрированными петухами. Этот эксперимент считается сегодня основой андрологии и эндокринологии. К сожалению, в последующие десятилетия неправильное понимание сути данного опыта и недостаток знаний привели к заблуждению, что съеденные яички животных способны восстанавливать мужскую потенцию. В 1889 г. Charles Edouard Brown-Séquard (1817–1894) сообщил, что вернул себе сексуальную силу с помощью инъекций из экстракта перемолотых яичек собаки. Через несколько лет была осуществлена 1-я пересадка яичка юноше 19 лет, по сути, 1-я трансплантация человеческого органа, описанная в медицинской литературе [9]. Увлечение пересадкой желез подогревалось сообщениями в газетах, например, Harold Fowler McCormick, тесть John Davison Rockefeller, перенес эту операцию на 51-м году жизни [10]. Сергей Абрамович Воронов (1866–1951), послуживший прототипом профессора Преображенского в известной повести М. А. Булгакова, в своей книге «Омоложение прививкой» писал: «Между 12 июня 1920 года и 15 октября 1923 года я провел 52 операции по пересадке яичек, и во всех случаях (кроме одного) исходный материал был получен от обезьян» [11]. В 1935 г. Adolf Friedrich Johann Butenandt (1903–1995) описал структуру тестостерона, а через неделю швейцарский химик Lavoslav (Leopold) Ružička (1887–1976) осуществил его частичный синтез из холестерина. С этого момента началось применение андрогенов в заместительной гормонотерапии: в 1934 г. фирма Shering выпустила 1-й синтетический тестостерон – препарат Провирон [12]. Необходимость обязательного посещения врача, рецептурность препаратов тестостерона, возможные осложнения, вызванные приемом этих лекарственных средств [13–16], обусловливают их использование у мужчин в соответствии со строгими показаниями [17–21]. В свою очередь нормальный биосинтез тестостерона в организме зависит от множества факторов [22]. Предшественником андрогенов служит холестерол, который либо поступает из плазмы крови в составе липропротеинов низкой плотности, либо синтезируется в клетках из ацетил коэнзима А (см. рисунок). Отщепление боковой цепи холестерола и образование прегненолона являются скорость-лимитирующими реакциями. Однако в отличие от аналогичной реакции, протекающей в надпочечниках, эта стадия стимулируется лютеинизирующим гормоном. Последний, связываясь с рецептором плазматической мембраны клеток Лейдига, активирует аденилатциклазу, увеличивая тем самым внутриклеточную концентрацию циклического аденозинмонофосфата, что в конечном итоге вызывает активацию фермента, который расщепляет боковую цепь холестерола между С-20 и С-22. Превращение прегненолона в тестостерон катализируется 5 высокоспецифичными микросомальными ферментами и может протекать 2 путями (образование дегидроэпиандростерона или прогестерона)
Биосинтез тестостерона в организме (адаптировано по [22])
через гидроксилирование, расщепление и гидрирование. Последующие ферментативные реакции (гидроксилирование и ароматизация) превращают тестостерон в эстрадиол. Важнейшими коферментами этих биохимических реакций являются органические природные соединения, необходимые для осуществления каталитического действия энзимов. Коферменты выполняют функцию переносчиков электронов или функциональных групп с одного субстрата на другой. Основными коферментами в биохимических реакциях стероидогенеза считают природные витамины и витаминоподобные вещества – аскорбиновую и пантотеновую кислоты, пиридоксин, цианокобаламин, токоферол, микроэлементы (цинк, селен и др.) [22]. В современных условиях не всегда учитывают технологии изготовления и хранения продуктов, а также неблагоприятную экологическую обстановку в регионе. Определенное значение имеет понимание физиологических процессов усвоения организмом витаминов и микроэлементов. Так, у здорового человека всасывание цинка и селена в желудочно-кишечном тракте составляет 50 %. Поэтому даже полноценное потребление здоровой пищи не восполняет недостаток этих элементов, что приводит к снижению синтеза эндогенного тестостерона, и, как следствие, к нарушению соотношения эстрадиола и тестостерона [23–25]. Суточное потребление витаминов и минеральных веществ регламентировано в Методических рекомендациях Минздрава России МР 2.3.1.2432–08 [26]. Большинство норм потребления биологически активных веществ (катехины, флавоноиды, индолы и др.) описаны впервые, а требования по их производству, обороту и реализации строго регулируются СанПиН 2.3.2.1290–03 от 17.03.2005. Большинство врачей недостаточно осведомлены о действии микронутриентов пищи и часто недооценивают их исключительную роль. С точки зрения биохимиков и нутрициологов биохимическая составляющая проблемы частичного и/или возрастного дефицита тестостерона дополняет представление о гормональном статусе мужчины, сформированное урологами, андрологами и эндокринологами [27, 28]. В условиях современной реальности мужской организм находится в постоянном дефиците витаминов, микро-, макроэлементов и природных веществ (фитостеролов, флавоноидов, фосфолипидов) [29], поэтому только многокомпонентные препараты, содержащие высококачественные биологические экстракты, могут дать ему необходимые вещества для поддержания полноценного здоровья. Большинство этих препаратов имеют природное происхождение и доказали свою эффективность в клинической практике [30–35]. С учетом особенностей влияния биологически активных веществ на клетки человека, в частности репродуктивной системы мужского организма [36, 37], был создан многокомпонентный препарат Тестогенон®. В его состав входят:
• L-Аргинин (200 мг) – условно незаменимая аминокислота, субстрат NO-синтаз в синтезе оксида азота NO, являющегося локальным тканевым гормоном с множественными эффектами;
• витамин В5 (15 мг) – пантотеновая кислота, которая, попадая в организм, метаболизируется в пантетин, входящий в состав коэнзима А; последний играет ключевую роль в процессах окисления и ацетилирования жизненно важных аминокислот;
• витамин В6 (6 мг), который превращается в организме в наиболее активную форму, – пиридоксальфосфат, кофактор ферментов, катализирующие декарбоксилирование и трансаминирование;
• витамин В12 (0,01 мг), который преобразуется в кобамамид – кофермент, входящий в состав редуктазы, участвующий в переносе метильных и других одноуглеродистых фрагментов и необходимый для образования дезоксирибозы и ДНК, метионина – донора метильных групп, в синтезе холина для превращения метилмалоновой кислоты в янтарную и для утилизации пропионовой кислоты;
• витамин Е (15 мг) – универсальный протектор клеточных мембран, препятствующий контакту кислорода с ненасыщенными липидами мембран, который защищает их от перекисной деструкции. Кроме этого, он является антигипоксантом, что объясняется его способностью стабилизировать митохондриальную мембрану и экономить потребление кислорода клетками. После окисления витамин Е может реагировать с донаторами водорода (аскорбиновой кислотой) и переходит в восстановленную форму, минуя превращение его в токсический токоферилхинон;
• витамин С (35 мг), который выполняет биологические функции донатора кислорода и коферментов реакций гидроксилирования и гидрирования;
• экстракты коры африканской сливы (Pygeum africanum)(40 мг) и корней диоскореи ниппонской (Dioscoreae nipponica) (20 мг) – источники фитостеролов (β-ситостерола, стигмастерола, канестрола). β-ситостеролы затрудняют связывание дигидротестостерона со специфическими рецепторами. Кроме этого, они обладают доказанным противовоспалительным эффектом за счет торможения 5-липоксигеназного пути арахидоновой кислоты и свойством снижения уровня холестерина (объем его всасывания в кишечнике уменьшается до 15 %).
Экспериментальные исследования, проведенные в Институте токсикологии Федерального медико-биологического агентства, показали, что применение биологически активной добавки (БАД) к пище Тестогенон® в дозах, превышающих максимальную суточную для человека, в 59,0 раз и 5,9 раза безвредно и безопасно [38]. Анализ специфической фармакологической активности БАДа Тестогенон® позволил установить его стимулирующее действие на выработку эндогенного тестостерона [39]. На клинической базе кафедры урологии СЗГМУ им. И. И. Мечникова – Городской больницы Святой преподобномученицы Елизаветы проведено изучение действия БАДа Тестогенон®, содержащего необходимые элементы для нормализации уровня тестостерона. Цель работы – оценить динамику клинических симптомов заболевания, лабораторных и психоэмоциональных показателей при применении препарата Тестогенон®, а также изучить переносимость и безопасность использования данного средства. В исследование были включены 30 мужчин в возрасте 25–73 лет (средний возраст 38,6 ± 0,8 года). Сопутствующие заболевания (сахарный диабет 2-го типа, доброкачественную гиперплазию предстательной железы, гипертоническую болезнь, метаболический синдром) имели 23 больных. Все пациенты были разделены на 2 группы. Мужчины 1-й (контрольной) группы (n =15) получали традиционную комплексную терапию (КТ) и плацебо, 2-й (n = 15) – КТ и дополнительно препарат Тестогенон®. Критерии включения: наличие изменений в спермограмме, лабораторных и клинических признаков частичного андрогенного дефицита (концентрация общего тестостерона 7–12 нг/мл) и конгестивного абактериального простатита, отсутствие очаговых изменений предстательной железы и остаточной мочи при трансректальном ультразвуковом исследовании. Критерии исключения: концентрация тестостерона < 7 нг/мл (лабораторно подтвержденная дважды), гиперпролактинемия, объем остаточной мочи > 100 мл, клинически значимая обструкция нижних мочевыводящих путей, бактериальный простатит, уровень простатического специфического антигена > 4 нг/мл. Препарат Тестогенон® назначали по 1 капсуле 1 раз в сутки внутрь во время еды в течение 3 мес. Побочные эффекты оценивали с помощью карты регистрации нежелательных явлений. Важнейшим диагностическим критерием при патологических состояниях урогенитальной сферы, следствием которых могут быть нарушения половой и репродуктивной функций, является обследование гормональной активности. Оно включает изучение уровней общего тестостерона, свободной фракции тестостерона, фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов (табл. 1).
Табл.1. Изменение содержания половых гормонов сыворотки крови (общего тестостерона, ЛГ, ФСГ)
показатели плацебо Тестогенон ®
До лечения После лечения До лечения После
лечения
ЛГ (мМе/мл) 6,7±0,5 5,4±0,6 6,3±0,9 2,1±0,3
ФСГ (мМе/мл) 13,1±0,4 4,8±0,5 12,8±0,5 4,3±0,6
Тестостерон (нмоль/л) 13,7±0,9 14,4±1,3 12,9±1,3 24,7±1,7
Свободный тестостерон
(пг/мл) 20,3±1,8 23,7±2,4 19,8±2,1 37,2±2,8
Как видно из табл. 1, через 3 мес. использования в комплексной терапии препарата Тестогенон® у всех пациентов 2-й группы повысился уровень тестостерона с 12,9 до 24,7 нмоль/л. В 1-й группе концентрация тестостерона увеличилась с 13,7 до 14,4 нмоль/л. Эти данные позволяют сделать вывод о том, что применение препарата Тестогенон® приводит к значимому повышению уровня тестостерона в крови и, в особенности, его свободной фракции, а также к снижению содержания в крови фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов. Использование препарата Тестогенон® в комплексной терапии пациентов с гипогонадизмом также положительно повлияло на показатели спермограммы (табл. 2). У пациентов 2-й группы через 3 мес. терапии отмечали значительное повышение концентрации сперматозоидов (с 36 × 106/мл до 57 × 106/мл), количественного содержания нормальных форм сперматозоидов (с 42,3 до 63,7 %), увеличение подвижности сперматозоидов класса А. В 1-й группы все показатели спермограммы изменились незначительно.
Табл.2. Показатели спермограммы в изучаемой группе пациентов
показали Комплексная терапия
(n-15) Комплексная терапия +
Тестогенон® (n-15)
До лечения Через 3 мес До лечения Через 3 мес
Объем 3,1±0,5 3,8±0,6 3,2±0,4 4,7±0,5
Концентрация (10 6 /мл) 37±4,5 38±6,4 36±6,1 57±7,3
Категория «А» (%) 27±8,4 31±6,3 28±7,1 38,9±6,8
Нормальные формы(%) 41,2±4,7 43,4±5,4 42,3±6,2 63,7±4,8
В ходе проведения терапии оценивали эректильную дисфункцию (ЭД) – один из важных симптомов у пациентов с гипогонадным состоянием, который нарушает нормальную половую функцию, тем самым ухудшая качество их жизни. Степень ЭД определяли по шкале Международного индекса эректильной функции, балльная система которой позволяет оценить и разделить выраженность ЭД на 3 степени тяжести: легкую (16–22 балла), среднюю (11–15 баллов) и значительную (≤ 10 баллов). Результаты лечения ЭД у пациентов отражены в табл. 3.
Табл.3.Выраженность эректильной функции в изучаемой группе пациентов
Выраженность ЭД Количество пациентов (абсолют/%) Индекс МИЭФ
До лечения Индекс МИЭФ
КТ+ плацебо Индекс МИЭФ
КТ + Тестогенон®
легкая 17 (56,6%) 20,7±2,4 22,7±1,8 25,2±2,8
средняя 7 (23,3%) 15,3±1,9 17,1±2,0 21,3±2,3
значительная 6 (20,0%) 7,4±1,8 8,7±1,9 14,6±1,9
Как видно из табл. 3, использование в комплексном лечении пациентов с гипогонадизмом и репродуктивными нарушениями препарата Тестогенон® позволяет уменьшить или нивелировать (особенно при легкой степени) проявления ЭД. Анализ литературы и первичные результаты клинических исследований свидетельствуют о необходимости фармаконутритивной поддержки препаратом Тестогенон® пациентов с относительным гипогонадизмом, особенно в сочетании с хроническим простатитом, так как это обосновано с точки зрения биохимиии современной нутрициологии, а также формирует у больного положительный ответ на проводимую те-
рапию (комплаенс составил 92–95 %). Благодаря входящим в состав растительным компонентам, обладающих действием, способствующем
эндогенному синтезу тестостерона, применение препарата Тестогенон® эффективно при относительном гипогонадизме, сопровождающемся хроническим простатитом, ЭД и мужским бесплодием. Установлено,
что препарат стимулирует сперматогенез, повышает уровень тестостерона в крови, особенно его свободную фракцию, функциональную активность и подвижность сперматозоидов. Тестогенон® хорошо переносится пациентами: за время его применения не было отмечено побочных явлений. Полученные результаты свидетельствуют о том, что изучаемый препарат бла
гоприятно влияет на функции предстательной железы и семенных пузырьков, повышает синтез тестостерона и сексуальную функцию в целом. В связи с этим Тестогенон® может быть рекомендован для лечения сексуальных расстройств у больных хроническим простатитом, а также для проведения реабилитационной терапии после завершения основного лечения этого
заболевания.
Таким образом, можно сделать выводы:
• использование препарата Тестогенон® повышает качество жизни пациентов, улучшает лабораторные показатели половых гормонов и уменьшает клинические проявления гипогонадизма;
• прием препарата Тестогенон® в капсулах внутрь в течение 30 дней является безопасным для больных;
• использование препарата Тестогенон® в комплексной терапии пациентов с проявлениями гипогонадизма приводит к андрогенизации гормонального
статуса больных за счет выраженного повышения уровня свободной фракции тестостерона, а также к улучшению и нормализации параметров спермо-
граммы;
• применение препарата Тестогенон® способствует уменьшению проявлений ЭД.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ:
1. Батько А.Б. Фармаконутритивная поддержка пациентов с доброкачественной гиперплазией предстательной железы и хроническим простатитом // Андрология и генитальная хирургия. – 2015. - №1. – С. 83-86.
2. Вислобоков А.И. К вопросу о цитофармакологии // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. – 2009. - №1. – С. 61-70.
3. Дедов И.И., Калинченко С.Ю. Возрастной андрогенный дефицит у мужчин. – М.: Практ. мед., 2006. – 240 с.
4. Доклиническое изучение острой и субхронической токсичности биологически активной добавки (БАД) к пище «ТестогенонТМ», капсулы, 0,5 г, производства ООО «ВИС». Отчет ФГБУ «Институт токсикологии ФМБА». СПб, 2012. – 29 с.
5. Доклиническое изучение специфической фармакологической активности биологически активной добавки (БАД) к пище «ТестогенонТМ», капсулы, 0,5 г, производства ООО «ВИС». Отчет ФГБУ «Институт токсикологии ФМБА». СПб, 2012. – 15 с.
6. Ершов Ю.А. Биохимия человека. М.: Юрайт, 2016. – 376 с.
7. Закревский В.В., Лифляндский В.Г. Алиментарная профилактика негативных последствий избыточного потребления пива мужчинами // Справочник врача общей практики. – 2015. – №11. – С. 20-24.
8. Кадири Т.Р., Сафаров И., Ибодуллоев И. Препарат Верона в комплексном лечении бесплодия // Научно-практический журнал ТИППМК. – 2012. - №3. – С. 131-132.
9. Калинченко С.Ю., Тюзиков И.А. Практическая андрология. – М.: Практ. мед., 2009. – 398 с.
10. Калинченко С.Ю., Тюзиков И.А., Ворслов Л.О., Тишова Ю.А. Ожирение, инсулинорезистентность и репродуктивное здоровье мужчины: патогенетические взаимодействия и современная патогенетическая терапия // Эффективная фармакотерапия. – 2015. - №27. – С. 66-79.
11. Лифляндский В.Г. Патогенетическое обоснование биологически активной добавки Тестогенон для комплексного воздействия на мужскую репродуктивную систему // Андрология и генитальная хирургия. – 2015. - №2. – С. 61-64.
12. Лысиков Ю.А. Роль и физиологические основы обмена макро- и микроэлементов в питании человека // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. – 2009. - №2. – С. 120-131.
13. Люненфельд Б., Мсхалая, Г.Ж., Зицман Н. и др. Рекомендации по диагностике, лечению и мониторированию гипогонадизма у мужчин // Эффективная фармакотерапия. – 2015. - №27. – С. 6-20.
14. МР 2.3.1.2432-08. Нормы физиологических потребностей в энергии и пищевых веществах для различных групп населения Российской Федерации. Методические рекомендации" (утв. Роспотребнадзором 18.12.2008).
15. Никитин А.И. Гормоноподобные ксенобиотики и их роль в репродуктивной функции человека. – Медицинская экология. – 2006. - №1. – С. 9-16.
16. Никитин Д.М. Возможности препарата Трибестан в поддержании мужского репродуктивного здоровья // Репродуктивное здоровье в Беларуси. – 2011. - №5. – С. 68-74.
17. Никитин Д.М. Севастьянов В.С., Гринюк Н.К. Применение препарата Трибестан в лечении основных проблем мужского репродуктивного здоровья // Репродуктивное здоровье. Восточная Европа. – 2012. – №1. – С. 136-143.
18. Нотова С.В., Элементный статус человека – возрастной аспект // Гигиена окружающей и производственной среды. – 2005. - №1(6). – С. 91-93.
19. Попов С.В. Применение трибестана в лечении андрологических заболеваний // Русский медицинский журнал. – 2011. - №16. – С. 1013-1017.
20. Целухин И.И. Применение препарата Верона в комплексной терапии мужского бесплодия // Андрология и генитальная хирургия. – 2011. - №2. – С. 73-76.
21. Шабров А.В., Дадали В.А., Макаров В.Г. Биохимические основы действия микронутриентов пищи. – М.: Аввалон, 2003. – 150 с.
22. Baillargeon J., Urban R.J., Mergenthaler A. et al. Risk of venous thromboembolism in men receiving testosterone therapy // Mayo Clin. Proc. – 2015. – Vol.90, №8. – Р. 1038 – 1045.
23. Berkseth K.E., Thirumalai A., Amory J.K. Pharmacologic therapy in men's health: hypogonadism, erectile dysfunction, and benign prostatic hyperplasia // Med. Clin. North Am. – 2016. – Vol.100, №4. – Р. 791-805.
24. Corona G., Rastrelli G., Maseroli E. et al. Testosterone replacement therapy and cardiovascular risk: a review // World J. Mens Health. – 2015. – Vol. 33, №3. – P. 130-142.
25. Corradi P.F., Corradi R.B., Greene L.W. Physiology of the hypothalamic pituitary gonadal axis in the male // Urol. Clin. North Am. – 2016. –Vol. 43,№2. – P. 151-162.
26. Desroches B., Kohn T.P., Welliver C. Testosterone therapy in the new era of Food and Drug Administration oversight // Transl. Androl. Urol. – 2016. –Vol. 5, №2. – Р. 207-212.
27. Diemer T., Hauptmann A., Wagenlehner F.M. Testosterone therapy // Urologe A. – 2016. – Vol. 55, №4. – Р. 539-550.
28. Fernández-Miró M., Chillarón J.J., Pedro-Botet J. Testosterone deficiency, metabolic syndrome and diabetes mellitus // Med. Clin. (Barc). – 2016. – Vol. 146, №2. – Р. 69-73.
29. Fiers T., Kaufman J.M. Management of hypogonadism: is there a role for salivary testosterone // Endocrine. – 2015. – Vol. 50, №1. – Р. 1-3.
30. Gabrielsen J.S., Najari B.B., Alukal J.P. Trends in testosterone prescription and public health concerns // Urol. Clin. North Am. – 2016. – Vol. 43, №2. – Р. 261-271.
31. Gropper S.S., Smith J.L. Advanced nutrition and human metabolism, 6th ed., Wadsworth. – 2013. – 608 p.
32. Hassan J., Barkin J. Testosterone deficiency syndrome: benefits, risks, and realities associated with testosterone replacement therapy // Can. J. Urol. – 2016. – Vol. 23, Suppl. 1. – Р. 20-30.
33. Havilland T.N., Parrish L.Ch. An early 20-th Century testicular transplantation // Transplantation and Studies of the College of Physicians of Philadelphia 38 (1970-1971). – P. 231-234
34. Lunenfeld B., Mskhalaya M., Zitzerman M. Recommendations on the diagnosis, treatment and monitoring of hypogonadism in man // Aging male. – 2015. – Vol.18, №1. – P. 5-15.
35. Ross A., Bhasin S. Hypogonadism: its prevalence and diagnosis // Urol. Clin. North Am. – 2016. – Vol. 43, №2. – Р. 163-176.
36. Millar A.C., Lau A.N., Tomlinson G. et al. Predicting low testosterone in aging men: a systematic review // C.M.A.J. – 2016.
37. New York Times. - June 18, 1922.
38. Voronoff S. Rejuvenation by Crafting. P. 57-67.
39. Whitney E., Rolfes S.R. Understanding nutrition, 13th ed., Wadsworth. – 2013. – 975 p.
№ 2 ТОМ 17 / VOL. 17 2 0 1 6
ВОЗМОЖНОСТИ ПРИМЕНЕНИЯ РАСТИТЕЛЬНЫХ ПРЕПАРАТОВ В СТЕРОИДОГЕНЕЗЕ У МУЖЧИН С ГИПОГОНАДИЗМОМ
Батько А.Б., Тагиров Н.С., Идрисов Ш.Н., Акимов А.Н., Тера О.Е.
«…пищу следует рассматривать не только как источник энергии и пластических веществ, но и как сложный фармакологический комплекс».
акад. А.А. Покровский, 1979
Дефицит тестостерона у мужчин – клинико-биохимический синдром, который может оказывать неблагоприятное влияние на функции многих органов и систем организма, а также снижать качество жизни. Нарушения нормального функционирования гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси, метаболические (сахарный диабет, ожирение, хронические интоксикации)
и/или обусловленные возрастом, приводят к снижению синтеза эндогенного тестостерона, что запускает порочный круг его дефицита с последующим каскадом биохимических реакций [1, 2].. Кроме этого, к снижению выработки эндогенного тестостерона приводят неблагоприятное состояние окружающей среды [3] и неправильное пищевое поведение мужчин, в частности избыточное потребление пива [4]. Гипогонадизм сопровождается симптомами сексуальных расстройств, а также неспецифическими признаками – утомлением, снижением жизненной активности, ухудшением самочувствия. Подобные нарушения встречаются у большинства мужчин и требуют обязательного обследования при наличии факторов риска, описанных в литературе [5–8]. История понимания роли тестостерона начинается с 1848 г., когда Arnold Adolf Berthold (1803–1863) провел опыт с 6 кастрированными петухами. Этот эксперимент считается сегодня основой андрологии и эндокринологии. К сожалению, в последующие десятилетия неправильное понимание сути данного опыта и недостаток знаний привели к заблуждению, что съеденные яички животных способны восстанавливать мужскую потенцию. В 1889 г. Charles Edouard Brown-Séquard (1817–1894) сообщил, что вернул себе сексуальную силу с помощью инъекций из экстракта перемолотых яичек собаки. Через несколько лет была осуществлена 1-я пересадка яичка юноше 19 лет, по сути, 1-я трансплантация человеческого органа, описанная в медицинской литературе [9]. Увлечение пересадкой желез подогревалось сообщениями в газетах, например, Harold Fowler McCormick, тесть John Davison Rockefeller, перенес эту операцию на 51-м году жизни [10]. Сергей Абрамович Воронов (1866–1951), послуживший прототипом профессора Преображенского в известной повести М. А. Булгакова, в своей книге «Омоложение прививкой» писал: «Между 12 июня 1920 года и 15 октября 1923 года я провел 52 операции по пересадке яичек, и во всех случаях (кроме одного) исходный материал был получен от обезьян» [11]. В 1935 г. Adolf Friedrich Johann Butenandt (1903–1995) описал структуру тестостерона, а через неделю швейцарский химик Lavoslav (Leopold) Ružička (1887–1976) осуществил его частичный синтез из холестерина. С этого момента началось применение андрогенов в заместительной гормонотерапии: в 1934 г. фирма Shering выпустила 1-й синтетический тестостерон – препарат Провирон [12]. Необходимость обязательного посещения врача, рецептурность препаратов тестостерона, возможные осложнения, вызванные приемом этих лекарственных средств [13–16], обусловливают их использование у мужчин в соответствии со строгими показаниями [17–21]. В свою очередь нормальный биосинтез тестостерона в организме зависит от множества факторов [22]. Предшественником андрогенов служит холестерол, который либо поступает из плазмы крови в составе липропротеинов низкой плотности, либо синтезируется в клетках из ацетил коэнзима А (см. рисунок). Отщепление боковой цепи холестерола и образование прегненолона являются скорость-лимитирующими реакциями. Однако в отличие от аналогичной реакции, протекающей в надпочечниках, эта стадия стимулируется лютеинизирующим гормоном. Последний, связываясь с рецептором плазматической мембраны клеток Лейдига, активирует аденилатциклазу, увеличивая тем самым внутриклеточную концентрацию циклического аденозинмонофосфата, что в конечном итоге вызывает активацию фермента, который расщепляет боковую цепь холестерола между С-20 и С-22. Превращение прегненолона в тестостерон катализируется 5 высокоспецифичными микросомальными ферментами и может протекать 2 путями (образование дегидроэпиандростерона или прогестерона)
Биосинтез тестостерона в организме (адаптировано по [22])
через гидроксилирование, расщепление и гидрирование. Последующие ферментативные реакции (гидроксилирование и ароматизация) превращают тестостерон в эстрадиол. Важнейшими коферментами этих биохимических реакций являются органические природные соединения, необходимые для осуществления каталитического действия энзимов. Коферменты выполняют функцию переносчиков электронов или функциональных групп с одного субстрата на другой. Основными коферментами в биохимических реакциях стероидогенеза считают природные витамины и витаминоподобные вещества – аскорбиновую и пантотеновую кислоты, пиридоксин, цианокобаламин, токоферол, микроэлементы (цинк, селен и др.) [22]. В современных условиях не всегда учитывают технологии изготовления и хранения продуктов, а также неблагоприятную экологическую обстановку в регионе. Определенное значение имеет понимание физиологических процессов усвоения организмом витаминов и микроэлементов. Так, у здорового человека всасывание цинка и селена в желудочно-кишечном тракте составляет 50 %. Поэтому даже полноценное потребление здоровой пищи не восполняет недостаток этих элементов, что приводит к снижению синтеза эндогенного тестостерона, и, как следствие, к нарушению соотношения эстрадиола и тестостерона [23–25]. Суточное потребление витаминов и минеральных веществ регламентировано в Методических рекомендациях Минздрава России МР 2.3.1.2432–08 [26]. Большинство норм потребления биологически активных веществ (катехины, флавоноиды, индолы и др.) описаны впервые, а требования по их производству, обороту и реализации строго регулируются СанПиН 2.3.2.1290–03 от 17.03.2005. Большинство врачей недостаточно осведомлены о действии микронутриентов пищи и часто недооценивают их исключительную роль. С точки зрения биохимиков и нутрициологов биохимическая составляющая проблемы частичного и/или возрастного дефицита тестостерона дополняет представление о гормональном статусе мужчины, сформированное урологами, андрологами и эндокринологами [27, 28]. В условиях современной реальности мужской организм находится в постоянном дефиците витаминов, микро-, макроэлементов и природных веществ (фитостеролов, флавоноидов, фосфолипидов) [29], поэтому только многокомпонентные препараты, содержащие высококачественные биологические экстракты, могут дать ему необходимые вещества для поддержания полноценного здоровья. Большинство этих препаратов имеют природное происхождение и доказали свою эффективность в клинической практике [30–35]. С учетом особенностей влияния биологически активных веществ на клетки человека, в частности репродуктивной системы мужского организма [36, 37], был создан многокомпонентный препарат Тестогенон®. В его состав входят:
• L-Аргинин (200 мг) – условно незаменимая аминокислота, субстрат NO-синтаз в синтезе оксида азота NO, являющегося локальным тканевым гормоном с множественными эффектами;
• витамин В5 (15 мг) – пантотеновая кислота, которая, попадая в организм, метаболизируется в пантетин, входящий в состав коэнзима А; последний играет ключевую роль в процессах окисления и ацетилирования жизненно важных аминокислот;
• витамин В6 (6 мг), который превращается в организме в наиболее активную форму, – пиридоксальфосфат, кофактор ферментов, катализирующие декарбоксилирование и трансаминирование;
• витамин В12 (0,01 мг), который преобразуется в кобамамид – кофермент, входящий в состав редуктазы, участвующий в переносе метильных и других одноуглеродистых фрагментов и необходимый для образования дезоксирибозы и ДНК, метионина – донора метильных групп, в синтезе холина для превращения метилмалоновой кислоты в янтарную и для утилизации пропионовой кислоты;
• витамин Е (15 мг) – универсальный протектор клеточных мембран, препятствующий контакту кислорода с ненасыщенными липидами мембран, который защищает их от перекисной деструкции. Кроме этого, он является антигипоксантом, что объясняется его способностью стабилизировать митохондриальную мембрану и экономить потребление кислорода клетками. После окисления витамин Е может реагировать с донаторами водорода (аскорбиновой кислотой) и переходит в восстановленную форму, минуя превращение его в токсический токоферилхинон;
• витамин С (35 мг), который выполняет биологические функции донатора кислорода и коферментов реакций гидроксилирования и гидрирования;
• экстракты коры африканской сливы (Pygeum africanum)(40 мг) и корней диоскореи ниппонской (Dioscoreae nipponica) (20 мг) – источники фитостеролов (β-ситостерола, стигмастерола, канестрола). β-ситостеролы затрудняют связывание дигидротестостерона со специфическими рецепторами. Кроме этого, они обладают доказанным противовоспалительным эффектом за счет торможения 5-липоксигеназного пути арахидоновой кислоты и свойством снижения уровня холестерина (объем его всасывания в кишечнике уменьшается до 15 %).
Экспериментальные исследования, проведенные в Институте токсикологии Федерального медико-биологического агентства, показали, что применение биологически активной добавки (БАД) к пище Тестогенон® в дозах, превышающих максимальную суточную для человека, в 59,0 раз и 5,9 раза безвредно и безопасно [38]. Анализ специфической фармакологической активности БАДа Тестогенон® позволил установить его стимулирующее действие на выработку эндогенного тестостерона [39]. На клинической базе кафедры урологии СЗГМУ им. И. И. Мечникова – Городской больницы Святой преподобномученицы Елизаветы проведено изучение действия БАДа Тестогенон®, содержащего необходимые элементы для нормализации уровня тестостерона. Цель работы – оценить динамику клинических симптомов заболевания, лабораторных и психоэмоциональных показателей при применении препарата Тестогенон®, а также изучить переносимость и безопасность использования данного средства. В исследование были включены 30 мужчин в возрасте 25–73 лет (средний возраст 38,6 ± 0,8 года). Сопутствующие заболевания (сахарный диабет 2-го типа, доброкачественную гиперплазию предстательной железы, гипертоническую болезнь, метаболический синдром) имели 23 больных. Все пациенты были разделены на 2 группы. Мужчины 1-й (контрольной) группы (n =15) получали традиционную комплексную терапию (КТ) и плацебо, 2-й (n = 15) – КТ и дополнительно препарат Тестогенон®. Критерии включения: наличие изменений в спермограмме, лабораторных и клинических признаков частичного андрогенного дефицита (концентрация общего тестостерона 7–12 нг/мл) и конгестивного абактериального простатита, отсутствие очаговых изменений предстательной железы и остаточной мочи при трансректальном ультразвуковом исследовании. Критерии исключения: концентрация тестостерона < 7 нг/мл (лабораторно подтвержденная дважды), гиперпролактинемия, объем остаточной мочи > 100 мл, клинически значимая обструкция нижних мочевыводящих путей, бактериальный простатит, уровень простатического специфического антигена > 4 нг/мл. Препарат Тестогенон® назначали по 1 капсуле 1 раз в сутки внутрь во время еды в течение 3 мес. Побочные эффекты оценивали с помощью карты регистрации нежелательных явлений. Важнейшим диагностическим критерием при патологических состояниях урогенитальной сферы, следствием которых могут быть нарушения половой и репродуктивной функций, является обследование гормональной активности. Оно включает изучение уровней общего тестостерона, свободной фракции тестостерона, фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов (табл. 1).
Табл.1. Изменение содержания половых гормонов сыворотки крови (общего тестостерона, ЛГ, ФСГ)
показатели плацебо Тестогенон ®
До лечения После лечения До лечения После
лечения
ЛГ (мМе/мл) 6,7±0,5 5,4±0,6 6,3±0,9 2,1±0,3
ФСГ (мМе/мл) 13,1±0,4 4,8±0,5 12,8±0,5 4,3±0,6
Тестостерон (нмоль/л) 13,7±0,9 14,4±1,3 12,9±1,3 24,7±1,7
Свободный тестостерон
(пг/мл) 20,3±1,8 23,7±2,4 19,8±2,1 37,2±2,8
Как видно из табл. 1, через 3 мес. использования в комплексной терапии препарата Тестогенон® у всех пациентов 2-й группы повысился уровень тестостерона с 12,9 до 24,7 нмоль/л. В 1-й группе концентрация тестостерона увеличилась с 13,7 до 14,4 нмоль/л. Эти данные позволяют сделать вывод о том, что применение препарата Тестогенон® приводит к значимому повышению уровня тестостерона в крови и, в особенности, его свободной фракции, а также к снижению содержания в крови фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов. Использование препарата Тестогенон® в комплексной терапии пациентов с гипогонадизмом также положительно повлияло на показатели спермограммы (табл. 2). У пациентов 2-й группы через 3 мес. терапии отмечали значительное повышение концентрации сперматозоидов (с 36 × 106/мл до 57 × 106/мл), количественного содержания нормальных форм сперматозоидов (с 42,3 до 63,7 %), увеличение подвижности сперматозоидов класса А. В 1-й группы все показатели спермограммы изменились незначительно.
Табл.2. Показатели спермограммы в изучаемой группе пациентов
показали Комплексная терапия
(n-15) Комплексная терапия +
Тестогенон® (n-15)
До лечения Через 3 мес До лечения Через 3 мес
Объем 3,1±0,5 3,8±0,6 3,2±0,4 4,7±0,5
Концентрация (10 6 /мл) 37±4,5 38±6,4 36±6,1 57±7,3
Категория «А» (%) 27±8,4 31±6,3 28±7,1 38,9±6,8
Нормальные формы(%) 41,2±4,7 43,4±5,4 42,3±6,2 63,7±4,8
В ходе проведения терапии оценивали эректильную дисфункцию (ЭД) – один из важных симптомов у пациентов с гипогонадным состоянием, который нарушает нормальную половую функцию, тем самым ухудшая качество их жизни. Степень ЭД определяли по шкале Международного индекса эректильной функции, балльная система которой позволяет оценить и разделить выраженность ЭД на 3 степени тяжести: легкую (16–22 балла), среднюю (11–15 баллов) и значительную (≤ 10 баллов). Результаты лечения ЭД у пациентов отражены в табл. 3.
Табл.3.Выраженность эректильной функции в изучаемой группе пациентов
Выраженность ЭД Количество пациентов (абсолют/%) Индекс МИЭФ
До лечения Индекс МИЭФ
КТ+ плацебо Индекс МИЭФ
КТ + Тестогенон®
легкая 17 (56,6%) 20,7±2,4 22,7±1,8 25,2±2,8
средняя 7 (23,3%) 15,3±1,9 17,1±2,0 21,3±2,3
значительная 6 (20,0%) 7,4±1,8 8,7±1,9 14,6±1,9
Как видно из табл. 3, использование в комплексном лечении пациентов с гипогонадизмом и репродуктивными нарушениями препарата Тестогенон® позволяет уменьшить или нивелировать (особенно при легкой степени) проявления ЭД. Анализ литературы и первичные результаты клинических исследований свидетельствуют о необходимости фармаконутритивной поддержки препаратом Тестогенон® пациентов с относительным гипогонадизмом, особенно в сочетании с хроническим простатитом, так как это обосновано с точки зрения биохимиии современной нутрициологии, а также формирует у больного положительный ответ на проводимую те-
рапию (комплаенс составил 92–95 %). Благодаря входящим в состав растительным компонентам, обладающих действием, способствующем
эндогенному синтезу тестостерона, применение препарата Тестогенон® эффективно при относительном гипогонадизме, сопровождающемся хроническим простатитом, ЭД и мужским бесплодием. Установлено,
что препарат стимулирует сперматогенез, повышает уровень тестостерона в крови, особенно его свободную фракцию, функциональную активность и подвижность сперматозоидов. Тестогенон® хорошо переносится пациентами: за время его применения не было отмечено побочных явлений. Полученные результаты свидетельствуют о том, что изучаемый препарат бла
гоприятно влияет на функции предстательной железы и семенных пузырьков, повышает синтез тестостерона и сексуальную функцию в целом. В связи с этим Тестогенон® может быть рекомендован для лечения сексуальных расстройств у больных хроническим простатитом, а также для проведения реабилитационной терапии после завершения основного лечения этого
заболевания.
Таким образом, можно сделать выводы:
• использование препарата Тестогенон® повышает качество жизни пациентов, улучшает лабораторные показатели половых гормонов и уменьшает клинические проявления гипогонадизма;
• прием препарата Тестогенон® в капсулах внутрь в течение 30 дней является безопасным для больных;
• использование препарата Тестогенон® в комплексной терапии пациентов с проявлениями гипогонадизма приводит к андрогенизации гормонального
статуса больных за счет выраженного повышения уровня свободной фракции тестостерона, а также к улучшению и нормализации параметров спермо-
граммы;
• применение препарата Тестогенон® способствует уменьшению проявлений ЭД.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ:
1. Батько А.Б. Фармаконутритивная поддержка пациентов с доброкачественной гиперплазией предстательной железы и хроническим простатитом // Андрология и генитальная хирургия. – 2015. - №1. – С. 83-86.
2. Вислобоков А.И. К вопросу о цитофармакологии // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. – 2009. - №1. – С. 61-70.
3. Дедов И.И., Калинченко С.Ю. Возрастной андрогенный дефицит у мужчин. – М.: Практ. мед., 2006. – 240 с.
4. Доклиническое изучение острой и субхронической токсичности биологически активной добавки (БАД) к пище «ТестогенонТМ», капсулы, 0,5 г, производства ООО «ВИС». Отчет ФГБУ «Институт токсикологии ФМБА». СПб, 2012. – 29 с.
5. Доклиническое изучение специфической фармакологической активности биологически активной добавки (БАД) к пище «ТестогенонТМ», капсулы, 0,5 г, производства ООО «ВИС». Отчет ФГБУ «Институт токсикологии ФМБА». СПб, 2012. – 15 с.
6. Ершов Ю.А. Биохимия человека. М.: Юрайт, 2016. – 376 с.
7. Закревский В.В., Лифляндский В.Г. Алиментарная профилактика негативных последствий избыточного потребления пива мужчинами // Справочник врача общей практики. – 2015. – №11. – С. 20-24.
8. Кадири Т.Р., Сафаров И., Ибодуллоев И. Препарат Верона в комплексном лечении бесплодия // Научно-практический журнал ТИППМК. – 2012. - №3. – С. 131-132.
9. Калинченко С.Ю., Тюзиков И.А. Практическая андрология. – М.: Практ. мед., 2009. – 398 с.
10. Калинченко С.Ю., Тюзиков И.А., Ворслов Л.О., Тишова Ю.А. Ожирение, инсулинорезистентность и репродуктивное здоровье мужчины: патогенетические взаимодействия и современная патогенетическая терапия // Эффективная фармакотерапия. – 2015. - №27. – С. 66-79.
11. Лифляндский В.Г. Патогенетическое обоснование биологически активной добавки Тестогенон для комплексного воздействия на мужскую репродуктивную систему // Андрология и генитальная хирургия. – 2015. - №2. – С. 61-64.
12. Лысиков Ю.А. Роль и физиологические основы обмена макро- и микроэлементов в питании человека // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. – 2009. - №2. – С. 120-131.
13. Люненфельд Б., Мсхалая, Г.Ж., Зицман Н. и др. Рекомендации по диагностике, лечению и мониторированию гипогонадизма у мужчин // Эффективная фармакотерапия. – 2015. - №27. – С. 6-20.
14. МР 2.3.1.2432-08. Нормы физиологических потребностей в энергии и пищевых веществах для различных групп населения Российской Федерации. Методические рекомендации" (утв. Роспотребнадзором 18.12.2008).
15. Никитин А.И. Гормоноподобные ксенобиотики и их роль в репродуктивной функции человека. – Медицинская экология. – 2006. - №1. – С. 9-16.
16. Никитин Д.М. Возможности препарата Трибестан в поддержании мужского репродуктивного здоровья // Репродуктивное здоровье в Беларуси. – 2011. - №5. – С. 68-74.
17. Никитин Д.М. Севастьянов В.С., Гринюк Н.К. Применение препарата Трибестан в лечении основных проблем мужского репродуктивного здоровья // Репродуктивное здоровье. Восточная Европа. – 2012. – №1. – С. 136-143.
18. Нотова С.В., Элементный статус человека – возрастной аспект // Гигиена окружающей и производственной среды. – 2005. - №1(6). – С. 91-93.
19. Попов С.В. Применение трибестана в лечении андрологических заболеваний // Русский медицинский журнал. – 2011. - №16. – С. 1013-1017.
20. Целухин И.И. Применение препарата Верона в комплексной терапии мужского бесплодия // Андрология и генитальная хирургия. – 2011. - №2. – С. 73-76.
21. Шабров А.В., Дадали В.А., Макаров В.Г. Биохимические основы действия микронутриентов пищи. – М.: Аввалон, 2003. – 150 с.
22. Baillargeon J., Urban R.J., Mergenthaler A. et al. Risk of venous thromboembolism in men receiving testosterone therapy // Mayo Clin. Proc. – 2015. – Vol.90, №8. – Р. 1038 – 1045.
23. Berkseth K.E., Thirumalai A., Amory J.K. Pharmacologic therapy in men's health: hypogonadism, erectile dysfunction, and benign prostatic hyperplasia // Med. Clin. North Am. – 2016. – Vol.100, №4. – Р. 791-805.
24. Corona G., Rastrelli G., Maseroli E. et al. Testosterone replacement therapy and cardiovascular risk: a review // World J. Mens Health. – 2015. – Vol. 33, №3. – P. 130-142.
25. Corradi P.F., Corradi R.B., Greene L.W. Physiology of the hypothalamic pituitary gonadal axis in the male // Urol. Clin. North Am. – 2016. –Vol. 43,№2. – P. 151-162.
26. Desroches B., Kohn T.P., Welliver C. Testosterone therapy in the new era of Food and Drug Administration oversight // Transl. Androl. Urol. – 2016. –Vol. 5, №2. – Р. 207-212.
27. Diemer T., Hauptmann A., Wagenlehner F.M. Testosterone therapy // Urologe A. – 2016. – Vol. 55, №4. – Р. 539-550.
28. Fernández-Miró M., Chillarón J.J., Pedro-Botet J. Testosterone deficiency, metabolic syndrome and diabetes mellitus // Med. Clin. (Barc). – 2016. – Vol. 146, №2. – Р. 69-73.
29. Fiers T., Kaufman J.M. Management of hypogonadism: is there a role for salivary testosterone // Endocrine. – 2015. – Vol. 50, №1. – Р. 1-3.
30. Gabrielsen J.S., Najari B.B., Alukal J.P. Trends in testosterone prescription and public health concerns // Urol. Clin. North Am. – 2016. – Vol. 43, №2. – Р. 261-271.
31. Gropper S.S., Smith J.L. Advanced nutrition and human metabolism, 6th ed., Wadsworth. – 2013. – 608 p.
32. Hassan J., Barkin J. Testosterone deficiency syndrome: benefits, risks, and realities associated with testosterone replacement therapy // Can. J. Urol. – 2016. – Vol. 23, Suppl. 1. – Р. 20-30.
33. Havilland T.N., Parrish L.Ch. An early 20-th Century testicular transplantation // Transplantation and Studies of the College of Physicians of Philadelphia 38 (1970-1971). – P. 231-234
34. Lunenfeld B., Mskhalaya M., Zitzerman M. Recommendations on the diagnosis, treatment and monitoring of hypogonadism in man // Aging male. – 2015. – Vol.18, №1. – P. 5-15.
35. Ross A., Bhasin S. Hypogonadism: its prevalence and diagnosis // Urol. Clin. North Am. – 2016. – Vol. 43, №2. – Р. 163-176.
36. Millar A.C., Lau A.N., Tomlinson G. et al. Predicting low testosterone in aging men: a systematic review // C.M.A.J. – 2016.
37. New York Times. - June 18, 1922.
38. Voronoff S. Rejuvenation by Crafting. P. 57-67.
39. Whitney E., Rolfes S.R. Understanding nutrition, 13th ed., Wadsworth. – 2013. – 975 p.